domingo, 13 de mayo de 2007

Riesgo genético según FAE


Extraido de www.fundacionalzheimeresp.org en el rincón del cuidador. Muy recomendable.




1. La problemática que plantean los aspectos genéticos

Durante el verano de 1995, en un corto período de apenas dos meses, se informó acerca de descubrimiento de dos nuevos genes relacionados con la EA, las Presenilinas 1 y 2. Esto lleva a uno a plantearse la cuestión de cuál es el significado de la predisposición genética y de cuáles serán las consecuencias prácticas de todos estos avances en el conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad pueden ser consideradas como un arma de doble filo, máxime cuando sus beneficios pueden no mostrarse inmediatamente.
En la parte positiva debemos destacar que, saber cuál es la asociación entre un determinado gen y la aparición de la enfermedad en un subgrupo de enfermos puede conducir al desarrollo de nuevos test diagnósticos que permitirán calcular el riesgo de padecerla, pero además el conocimiento del gen es un primer e importante peldaño para llegar a identificar su producto, que generalmente será una proteína. Dicha proteína podrá ser un enzima que ocupe una posición clave en una ruta metabólica o bien una parte constituyente estructural de la membrana neuronaL La caracterización de tales proteínas podrá guiarnos finalmente hacia el conocimiento de las bases bioquímicas de la enfermedad y, a su vez, esta información proporcionará un punto de partida sólido para el desarrollo de una terapéutica racional dirigida a la supresión o minimización del daño resultante de la ruta metabólica aberrante. Sin embargo hoy por hoy esto todavía es un reto por alcanzar.
En el polo contrario, hay que considerar que si bien estos conocimientos proporcionarán un grado extraordinario de fiabilidad diagnóstica, esto mismo originará problemas éticos, legales, sociales y personales importantes. En el presente, cuando todavía se desconoce el modo de prevenir y/o de tratar toda la cascada de acontecimientos que el defecto genético pudiera ocasionar, aparte de poder ofrecer un posible consejo genético con vistas a la posibilidad de una planificación familiar, poco o nada más se puede hacer por la persona en situación de riesgo genético.

2. ¿Cuáles son las alteraciones genéticas?
A pesar de que hasta el momento ya se han podido identificar 4 genes relacionados con la EA, que se encuentran en 4 cromosomas diferentes (21,19,14,1), todavía no se ha podido derivar de ello una utilidad clínica en la práctica habitual de cara al diagnóstico, ni una terapia específica.
2.1. Gen APP (cromosoma 21) Subtipo de E. Alzheimer AD1
En 1991 se identificó la primera mutación genética en la EA. Se trataba de una mutación en el gen de la proteína precursora de B-amiloide (APP) situado en el cromosoma 21. Esta mutación explica la aparición de EA en un grupo reducido de familias con EA de inicio precoz y con herencia autosómica dominante. Es el responsable de tan sólo un 2-3% de todos los casos de EA de comienzo temprano «65 años). Cuando a consecuencia de la mutación el producto de este gen, la PPA es anómala, su derivado, el péptido BA-4 se acumula formando las placas neuríticas que constituyen el marco principal de la lesión histopatológica.
2.2. Gen de la APOE (cromosoma 19) Subtipo de E. Alzheimer AD2
Fue el segundo gen descubierto y codifica una apolipoproteína (APOE) cuyo alelo 4 incrementa el riesgo de desarrollar este subtipo de EA denominado AD2. El polimorfismo APOE4 representa un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad en edades tardías (>60 años), independientemente de que tengan historia familiar o de que se trate de una forma de presentación esporádica. La situación actual es de consenso general sobre el hecho de que dicho alelo está asociado con la EA, pero sin embargo por el momento no se ha reconocido su uso para el diagnóstico clínico de rutina ni tampoco como test predictivo, ya que existen personas normales portadoras de alelo 4 y pacientes de EA que no lo poseen. Por lo tanto, todavía no se puede considerar como test diagnóstico y se aconseja que su determinación permanezca restringida para fines de investigación. En los próximos años se podrá aclarar si el genotipo APOE tiene un papel concreto en el desarrollo de la enfermedad.
2.3. Gen de PS-1 (cromosoma 14) Subtipo de E. Alzheimer AD3
En Junio de 1995 fue publicado su descubrimiento y firmado por más de 34 autores pertenecientes a más de 10 laboratorios que habían estado investigando simultáneamente. Se localiza en el cromosoma 14 y su importancia radica en que afecta a más de¡ 70% de los casos de EA familiar de inicio temprano (AD3), siguiendo un patrón de herencia autosómico dominante. El gen codifica una proteína -S182- también llamada Presenilinal (PS-1) que contiene múltiples secuencias de aminoácidos altamente lipofílicos. Las 7 porciones llamadas "dominios transmembrana" tienden a introducirse dentro de¡ espesor de la membrana celular, lo cual sugiere que la proteína forma parte constituyente de la propia membrana. Su papel todavía no está aclarado, pero parece que puede ser un receptor o un canal iónico o un componente estructura¡ de la membrana. La anomalía en su función podría ser parte responsable de¡ mecanismo que pone en marcha la enfermedad o bien podría representar un factor de riesgo. La posibilidad de que a esta proteína anómala se le asocie el efecto de la Proteína 3 amiloide o el de¡ polimorfismo APOE4 en la patogenia de la enfermedad permanece aún por desvelar. El hallazgo más prometedor consiste en que las células de pacientes con defectos en este gen S182 producen niveles patológicamente altos de B-amiloide.
2.4. Gen de PS-2 (cromosoma 1) Subtipo de E. Alzheimer AD4
Se localiza en el cromosoma 1 y es el responsable de¡ subtipo de EA familiar AD4. Su presencia ha sido demostrada simultáneamente por 2 grupos de investigadores y ha sido el gen más recientemente descubierto, justo hace 1 año. El gen se pudo aislar a partir de la población de origen germano llamada "Descendientes de los Alemanes de Volga" La proteína codificada -STM-2- se denomina Presenilina 2 (PS-2). Aunque es muy similar a la PS-1, pues como ella contiene 450 amínoácidos, también forma parte integrante de la membrana y posee 7 dominios transmembrana, todo lo cual sugiere que ejercen funciones similares, sin embargo, su mutación es una causa muy rara de EA que ocurre virtualmente solo en los descendientes de los Alemanes de Volga. En la actualidad existen muchos grupos de investigadores repartidos por todo el mundo que investigan sobre las funciones de ambas proteínas PS-1 y PS-2. A nivel experimenta¡ un proyecto de gran interés sería el insertar un gen mutante en líneas de cultivo celulares o en cepas de ratones con el objetivo y la esperanza de desarrollar un nuevo modelo de EA experimentaL
3. ¿Es posible predecir la aparición de la Enfermedad de Alzheimer?
Los estudios genéticos para realizar el diagnóstico presintomático en la enfermedad de Alzheimer pueden ser de dos clases: test directos, mediante los que se detecta una mutación genética concreta responsable de la enfermedad en un reducidísimo porcentaje de casos familiares de inicio temprano (APP, PS1, PS2) y test de susceptibilidad mediante la determinación del genotipo APOE.
Aún en el supuesto de que pudieran ponerse a punto estos test predictivos para cada uno de los genes relacionados y clasificar a los pacientes según el grupo específico al que correspondieran (AD1, AD2, AD3, AD4), ello sería de escasa utilidad en el momento actual, ya que no sabríamos como proteger al individuo portador del gen defectuoso contra las consecuencias dañinas que pudieran derivarse de¡ producto de dicho gen. Además por ahora tampoco existe ningún tratamiento capaz de frenar la progresión de la enfermedad. De manera que, la pregunta más inmediata es ¿de qué sirve predecir con años -décadas - de antelación algo que no se puede modificar? Al menos existe una respuesta positiva: todo esto serviría para poder establecer diferentes grupos terapéuticos de pacientes participantes en ensayos clínicos bien controlados. Pero si uno reflexiona más acerca de todos estos hechos, van surgiendo más y más preguntas, por ahora sin respuesta: ¿Es posible que existan personas con una predisposición genética determinada para padecer la enfermedad a partir de una determinada edad, pero sólo si además concurren otros factores etiológicos, algunos de ellos, tal vez ambientales y, por ende evitables? 0 por el contrario, ¿existirá una "programación genética" propia de la especie humana que se "dispare" a partir de cierta edad poniendo en marcha todo el proceso degenerativo neurona¡ y la demencia sin la intervención de otros factores o a pesar de ellos? ¿Acaso los genes de susceptibilidad podrían actuar en combinación con otros factores subsidiarios de ser modificados? En definitiva, además de proseguir la investigación en el campo de la biología molecular, es también muy importante desarrollar estudios para determinar los posibles factores ambientales y diseñar modelos terapéuticos racionales buscando la manera de retrasar la edad de inicio, así como de contrarrestar y prevenir los efectos devastadores de los procesos moleculares.

1 comentario:

Edith dijo...

Muy interesante. Yo creo que la ciencia avanza de una manera inexorable y mas que nada impresionante. Tienes razón en la cuestión de que no sirve de nada saber que tienes el gen susceptible o que en alguna otra edad padecerás la enfermedad, si todavía no hay manera de volverlo reversible, pero te da oportunidad de hacer muchas cosas al ya saberlo. No estoy diciendo q no esté de acuerdo, a lo que voy es que es bueno que al menos ya se sepa la etiología, muy bien! ¡Buen avanze! Nadie sabe qué está por venir.